ی یاد گیری شبکه های بیزین دینامیک ارائه می شود که به طور مشخص بر این فرض شکل گرفته که شبکه واقعی ساختاری scale-free در توزیع درجه خروجی دارد. روش ارائه شده پیچیدگی زمانی چند جمله ای دارد و می تواند برای یادگیری شبکه هایی با تعداد گره های زیاد مورد استفاده قرار گیرد.
برای مقایسه توانایی الگوریتم ارائه شده با متدهای قبلی یادگیری شبکه از آزمایش های شبیه سازی متعددی استفاده شده است. نتایج این آزمایش ها نشان می دهند که الگوریتم ارائه شده، زمانی که برای یادگیری شبکه هایی استفاده می شود که scale-free هستند، قادر است کیفیت شبکه استنتاج شده را به صورت قابل توجهی افزایش دهد. هر چه اندازه داده های آموزشی کمتر باشد، تفاوت کیفیت شبکه استنتاج شده به وسیله الگوریتم ارائه شده با شبکه های استنتاج شده به وسیله الگوریتم های قبلی بیشتر می شود. همچنین زمانی که از این الگوریتم برای یاد گیری شبکه های با ساختار تصادفی استفاده می شود، الگوریتم ارائه شده قادر است تا شبکه هایی را بازیابی کند که از لحاظ مطابقت با شبکه واقعی معادل شبکه های استنتاج شده به وسیله روش های قبلی است.
 
ضرورت انجـام طرح
شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی نقش مهم و عمده ای را در تمام فرآیندهای حیاتی از جمله تفکیک سلولی، متابولیسم، چرخه سلولی و هدایت سیگنال ایفا می کنند. با فهمیدن دینامیک این گونه شبکه ها، قادر خواهیم بود تا به میزان زیادی مکانیزم بیماری هایی را که از به هم خوردن نظم این فرآیندهای سلولی بوجود می آیند دریابیم. همچنین پیش بینی دقیق رفتار شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی سرعت انجام پروژه های بیوتکنولوژیکی را افزایش می بخشد. چون این گونه پیش بینی ها قطعاً از آزمایش های واقعی در محیط آزمایشگاه سریع تر و ارزان تر هستند.
 
نگاه کلی به فصل های رساله
در فصل دوم از این رساله، ابتدا تعریف دقیق تری از شبکه های تنظیم کننده ژنی و نقش آن ها در فرآیندهای سلولی ارائه می شود. سپس، روش های موجود برای استنتاج شبکه های تنظیمات ژنی معرفی خواهند شد و ویژگی های هر یک بررسی می شوند.
در فصل سوم، تئوری های مربوط به شبکه های بیزین دینامیک و گراف های scale-free مرور می شوند. در ادامه این بخش، الگوریتم پیشنهادی برای یادگیری شبکه های بیزین دینامیک با ساختار scale-free ارائه می گردد.
در فصل چهارم، آزمایش های انجام شده و نتایج بدست آمده از آن ها گزارش داده می شوند. در این بخش، توانایی الگوریتم پیشنهادی برای استنتاج کردن شبکه هایی با ساختار scale-free و یا با ساختار تصادفی با الگوریتم های موجود برای یادگیری شبکه مقایسه می شود.
در پایان، خلاصه ای از دست آوردهایی تحقیق ارائه می گردد.
فصل دوم
پیشینه تحقیق
2-1- مقدمه
دراین بخش ابتدا مفاهیم زیستی مربوط به این تحقیق مرور می شود. این مفاهیم شامل تعاریف و توضیحات مربوط به ژن، بیان ژن و شبکه های تنظیمات ژنی است. در قسمت بعدی این بخش روش های عمده برای استنتاج شبکه های تنظیم کننده ژنی معرفی شده، به اختصار توضیح داده می شوند.
 
مقدمات زیستی
در زیر به بیان مفاهیم مربوط به ژن، بیان ژن و شبکه های تنظیمات ژنی پرداخته می شود.
2-2-1- ژن[12]
ژن قسمتی از DNA است که یک خصوصیت ویژه موروثی را کد می کند. دنباله های دیگر موجود در DNA اهداف ساختاری دارند و یا نقش تنظیم کننده را برای استفاده از اطلاعات ژن ها ایفا می کنند. طول یک ژن بر اساس تعداد بازهای موجود در آن بیان می شود و می تواند از چند صد تا چند صد هزار باز را شامل شود؛ اما به طور متوسط یک ژن شامل صد هزار تا صد و پنجاه هزار باز است.
یک ژن می تواند بیش از یک فرم داشته باشد که هر کدام یک آلل[13] خوانده می شوند. آلل های مختلف می توانند خصوصیات فنوتیپیکی مختلفی را ایجاد کنند. برای مثال آلل های مختلف ژن مرتبط با رنگ چشم می توانند موجب ایجاد چشم با رنگ سبز یا قهوه ای شوند. با این وجود، بسیاری از اختلافات ژنی تأثیر قابل مشاهده ای ندارند.
ژن ها دستور العمل ساخت پروتئین یا RNA را کد می کنند. پروتئین ها مهم ترین واحد کاری سلول ها هستند و در تقریباً در تمام فرآیندهای سلولی نقش اساسی ایفا می کنند. گروهی از پروتئین ها ساختاری هستند و مسئولیت شکل دادن به سلول ها و بافت ها را بر عهده دارند. گروه دیگر پروتئین ها آنزیم هستند و باعث سرعت بخشیدن به واکنش های درون سلول می شوند. برخی از پروتئین ها نقش جا به جا کردن مولکول های دیگر را برعهده دارند و برخی دیگر مسئول ارسال و دریافت سیگنال هستند. یکی دیگر از نقش های مهم پروتئین ها تنظیم فرآیندهای درون سلول است.
2-2-2- بیان ژن[14]
در تمامی ارگانیسم ها دو مرحله اصلی برای ساخت پروتئین از روی ژنی که آن پروتئین را کد می کند وجود دارد. در مرحله اول، طی فرآیندی به نام نسخه برداری[15]، از روی DNA حاوی ژن مورد نظر RNA پیام رسان[16] (mRNA) تولید می شود. در مرحله دوم که ترجمه[17] نام دارد، از روی mRNA پروتئین ساخته می شود. فرآیندی که طی آن یک مولکول عملیاتی زیستی از نوع RNA یا پروتئین تولید می شود بیان ژن نام دارد. مولکول تولید شده محصول ژن<a
 href=”https://mop.altervista.org/wp-admin/post-new.php#footnote-18″>[18] خوانده می شود.
2-2-3- شبکه های تنظیم کننده ژنی
یک شبکه تنظیمات ژنی مجموعه ای است از قسمت هایی از DNA که به طور غیر مستقیم، از طریق محصول ژنی که می تواند پروتئین یا RNA باشد، با یکدیگر و مواد دیگر درون سلول در تعاملند و در نتیجه این تعامل نرخ تولید mRNA از روی ژن ها را کنترل می کند. قبلاً اشاره شد که پروتئین ها نقش های مختلف و اساسی در سلول ایفا می کنند. بعضی از پروتئین ها وظیفه فعال یا غیر فعال کردن ژن ها را بر عهده دارند. به این گونه پروتئین ها فاکتورهای رونویسی[19] گفته می شود و نقش اصلی را در شبکه های تنظیم ژنی بازی می کنند.
در پیش هسته ای ها، شبکه های تنظیمات به محیط خارجی سلول واکنش نشان می دهند و بدین وسیله شرایط را برای زنده ماندن سلول در آن محیط فراهم می سازند. در ارگانیسم های چند سلولی مانند حیوانات همین شبکه ها شکل بدن را کنترل می کنند. در فرآیند تقسیم سلولی، ژنوم سلول های فرزند به طور کامل با ژنوم سلول مولد یکی است اما ژن هایی که در هر یک از این سلول ها فعالند می توانند با هم متفاوت باشند.
یکی از ویژگی های مهم حیوانات چند سلولی استفاده از گرادیان های مورفوژنی است که یک سیستم مکان یابی را بوجود می آورند که به سلول اطلاع می دهد که در چه نقطه ای از بدن قرار گرفته است و متعاقباً چه ویژگی هایی باید داشته باشد.
ژنی که در یک سلول فعال می شود می تواند پروتئینی تولید کند که از سلول خارج شده و وارد سلول های مجاور شود و زمانی که میزان آن در سلول مقصد به میزان مشخصی بیشتر شد ژن های خاصی را در آن سلول فعال سازد. در این مرحله ممکن است سلول مقصد در اثر فعال شدن ژن های جدید محصولی تولید کند که بر روی سلول اولیه تأثیر گذارد.
در فواصل طولانی تر مورفوژن ها می توانند از فرآیند انتقال سیگنال استفاده کنند. چنین سیگنال هایی ایجاد یک نقشه از بدن را کنترل می کنند. همچنین از طریق فرآیندهای بازخورد نگه داری یک بدن بالغ را کنترل می کنند. اختلال چنین بازخوردهایی که به علت جهش های ژنتیکی بوجود می آیند می تواند باعث ایجاد سرطان شود.
همچنین به موازات این فرآیندها شبکه تنظیمات می تواند ژن هایی را فعال سازد که پروتئین های ساختاری تولید می کنند و باعث می شوند تا سلول خصوصیات فیزیکی مورد نیاز را پیدا کند.
یک شبکه تنظیمات ژنی می تواند چنین توصیف شود:

در این روش ها، هر کدام از ژن ها یک متغیر تصادفی در نظر گرفته می شود. سپس سعی می شود تا توزیع احتمالی که رفتار این متغیرها را توصیف می کند بدست آید. وابستگی های موجود در بهترین توریع ارتباط بین ژن ها را مشخص می کند.
ابزار مورد استفاده در روش های بیزین، شبکه های بیزین هستند. از شبکه های بیزین برای اولین بار در تحقیق انجام شده به وسیله Friedman برای بازیابی شبکه های تنظیمات ژنی استفاده شد [6]. در [27] هر کدام از یال های شبکه بیزین عنوان گذاری شدند تا نوع ارتباط بین ژن ها مشخص شود. ارتباط یک ژن با ژن دیگر می تواند باعث افزایش و یا کاهش فعالیت ژن تاثیر پذیرنده شود.
یکی از محدودیت های شبکه های بیزین این است که امکان تعیین قطعی جهت ارتباط بین دو ژن حین یادگیری شبکه وجود ندارد. مشکل دیگر این است که چون روش های بیزین روش های آماری هستند و میزان داده های آموزشی که برای یاد گیری شبکه های تنظیم کننده ژنی استفاده می شوند کم است، شبکه های استنتاج شده توسط این روش ها به ناهنجاری های داده های آموزشی حساس هستند. مشکل دیگر این است که امکان مدل کردن ارتباط های حلقه ای (مانند چرخه های بازخورد در شبکه های تنظیم کننده ژنی) در شبکه های بیزین وجود ندارد.
برای رفع برخی از مشکلات مطرح شده در مورد شبکه های بیزین، در تحقیقات بعدی از شبکه های بیزین دینامیک استفاده شد [28،29]. این شبکه ها می توانند برای استنتاج شبکه های تنظیم کننده ژن از روی داده های سری زمانی بیان ژن مورد استفاده قرار گیرند. در این شبکه ها، جهت هر یال مشخص و قطعی است. همچنین شبکه های بیزین دینامیک قابلیت مدل کردن ارتباطات حلقه ای را دارند.
در [28]، شبکه های بیزین دینامیکی را برای مدل کردن واکنش هایی که به علت تغییرات فیزیولوژیکی درEscherichia coli رخ می دهند تولید کردند. در این روش از دانش بیولوژی برای گروه بندی ژن هایی که با یکدیگر رونویسی می شوند و در نتیجه co-regulated هستند استفاده شده بود. این عمل باعث کاهش تعداد پارامترهای مسئله و افزایش کارایی این مدل شد. این متد بر روی 169 ژن در 9 پترن از E.Coli آزمایش شد و توانست correlation های موجود در 4 پترن از 9 پترن را به درستی شناسایی کند.
[7] شبکه بیزین دینامیکی را ارائه کرد که شامل متغیرهای پنهان بود تا بدین طریق مشکل نویزهای بیولوژیکی و نویزهای اندازه گیری را حل کند. این مدل از یکی از انواع مدل های رگرسیون خطی و نویز با توزیع نرمال استفاده می کند. روش قید شده بر روی شبکه ترمیم DNA در E.Coli با تمرکز بر روی 8 ژن اصلی آزمایش شد و نتایج بدست آمده نشان داد که این مدل قادر است تا مدارهای اصلی تنظیمات ژنی را استخراج کند.
در [30] از شبکه بیزین دینامیک برای مدل کردن زیر شبکه ای از 45 ژن در سیستم چرخه سلولی Yeast استفاده شد. با مقایسه شبکه بدست آمده در این آزمایش و شبکه ای که قبلاً در پایگاه داده KEGG موجود بود، نویسندگان این تحقیق نتیجه گرفتند که شبکه بیزین دینامیک تعداد زیادی از یال های موجود در شبکه را به درستی استخراج می کند.
برای آزمایش کردن کاربرد شبکه های بیزین دینامیک در کار با داده های بیان ژن و اندازه گیری دقت آن در [10] آزمایشی مبتنی بر شبیه سازی انجام شد. بر خلاف کار با داده های بیولوژیکی واقعی، هنگام کار با داده های شبیه سازی شده ساختار واقعی شبکه تولید کننده داده ها مشخص است و مقایسه کامل شبکه بدست آمده با شبکه اصلی به سادگی امکان پذیر می باشد. نتایج بدست آمده نشان داد که در حالی که ساختار کلی شبکه بدست آمده مفید نیست، ساختار های محلی تا اندازه ای بازیابی می شوند.
در [8] از شبکه بیزین دینامیک با تأخیرهای زمانی مختلف استفاده شده است. در این روش از شیفت دادن سری های زمانی به اندازه مشخص پیش بینی شده استفاده شد و این روش بر روی داده های چرخه سلولی Yeast به کار گرفته شد.
در [31] از اطلاعات متقابل بین پروفایل های بیان دو ژن و تست برای تشخیص درجه اهمیت اطلاعات متقابل برای تصمیم گیری در مورد ساختار شبکه استفاده شده است.
در [32] از نگرشی مشابه اطلاعات متقابل استفاده شد؛ اما در این تحقیق اصل کوتاه ترین طول توصیف برای بدست آوردن آستانه اهمیت و حذف یال ها اضافی بکار گرفته شد. با این حال به علت استفاده کردن از قالب های کد کردن مختلف این روش شبکه های غیر یکتایی را تولید می کند.
[33] بر این مشکل با استفاده از اندازه گیری طول توصیف بر اساس یک مدل کلی غلبه یافت. مدل کلی در این تحقیق شباهت بیشینه نرمال شده می باشد.
فصل سوم
روش پیشنهادی
3-1- مقدمه
همان گونه که در فصل قبل عنوان شد، شبکه های بیزین دینامیک از عمده ترین مدل هایی هستند که برای استنتاج شبکه های تنظیمات ژنی استفاده می شوند. از مزایای شبکه های بیزین دینامیک می توان به توانایی مدل کردن ماهیت تصادفی رفتار شبکه های تنظیمات ژنی، توانایی مدل کردن حلقه های بازخورد و قابلیت استفاده از منابع اطلاعاتی مختلف برای استنتاج شبکه اشاره کرد.